Das Substantiv stammt von dem lateinischen Verb „inter-esse“ (dazwischen/dabei sein, teilnehmen) ab, das im 15. Jh. als juristischer Begriff substantiviert wurde. Seine ursprüngliche Bedeutung („aus Ersatzpflicht resultierender Schaden“) beschreibt die Position in einem Rechtsverhältnis, und zwar aus Sicht eines Schuldners (der etwa Zinsen zu entrichten hat) oder aus Sicht eines Gläubigers (der einen Gewinn bzw. Vorteil aus dieser Lage zieht). Diese letztere Bedeutung hat sich bis heute gehalten, auch im Sinne von nicht wirtschaftlichen Belangen: „jmds. Interessen wahrnehmen, verletzen“. Die Bedeutung zu „Aufmerksamkeit, Neigung“ entwickelte sich laut Duden erst im 18. Jh.
Von „Interesse“ ist das Verb „interessieren“ (Aufmerksamkeit erwecken) abgeleitet, das auch und vor allem reflexiv gebraucht wird (sich für eine Sache oder Person interessieren).
Die heute mögliche Trennung von Substantiv und Verb auch nach dem ersten „e“ (In-te-r-es-se) verschleiert die ursprüngliche Herkunft des Wortes.